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小而不通俗,《细胞》子刊揭示微卵白的大宇宙

发布日期:2022-08-23 11:10    点击次数:197

小而不通俗,《细胞》子刊揭示微卵白的大宇宙

▎药明康德骨子团队裁剪

卵白质是人命行径的主要承担者,卵白质功能亦然当今大部分生物医学谈判的焦点。一般合计,人类基因组编码了约两万种卵白。然而比年来的谈判不停证据,人类卵白质组中还存在着一大类鲜为人知的“暗物资”。而这些“暗物资”即是咱们今天的主角——微卵白(microprotein)。

微卵白指的是长度小于100个氨基酸的内源多肽。为何100个氨基酸是一个病笃分水岭?它们又为何被恒久冷漠呢?要回复这些问题,咱们需要从基因瞩认识智商谈起。

谈判者瞩目卵白编码基因主要有两种技能。第一个是序列分析,包括同源比对和基因结构特征分析等智商;第二个是卵白质谱,将卵白切割成多肽后进行平直检测。但这些智商对于小卵白的毅然均不友好。比如,短序列在同源比对中自然地显耀性不高,小卵白也频频很难酿成特异的质谱信号。因此,当今绝大部分基因组瞩目算法都人为地忽略了长度小于100个密码子的敞开阅读框(具有编码卵白质潜能的一段碱基序列)。

比年来,谈判者手中多了一个表征卵白翻译的利器——核糖体痕迹测序时刻(ribosome profiling or ribo-seq)。这项时刻通过对被核糖体大小亚基包围的mRNA片断进行制备和测序,不错准确、灵巧地检测翻译事件。谈判发现往常合计的mRNA非编码区和部分长非编码RNA(LncRNA)中,存在多数活跃翻译的小敞开阅读框。据当今预料,人类基因组中活跃翻译的小敞开阅读框的数目介于数千至数万种之间。这代表着,人类基因组中还存在数目强大且功能不解的卵白编码基因!

▲核糖体痕迹测序时刻(图片开首:参考贵府[2])

当今,微卵白的功能谈判盛极一时。对于微卵白的生物学功能,还有许多问题尚待解答。比如这些微卵白主要参与哪些生物学历程?进展功能时是否具有某些独特性?

2022年8月16日,来自杜克-新加坡国立大学纠合医学院等多个高校的海外谈判团队在Cell Reports杂志刊发筹论说文,发现BRAWNIN和SMIM4等多种微卵白大略酿成复合体,通过介导养分信号来协同调控线粒体呼吸链复合体安装,确保能量供应和能量需求的匹配。该谈判的第一作家为杜克-新加坡国立大学纠合医学院博士生梁超和现任职于浙江大学基础医学院的张汕谈判员,通信作家为杜克-新加坡国立大学纠合医学院的Lena Ho博士。

该谈判团队在前期使命中发现线粒体是微卵白的病笃使命形貌;何况毅然了BRAWNIN、SMIM4和C16ORF91等二十个由核基因编码的线粒体定位微卵白,发现微卵白BRAWNIN的缺失将导致呼吸链复合体III的安装颓势。

在线粒体呼吸中,代谢物被复原,所得电子通过四呼吁吸链复合体(复合体I-IV)传递给氧气,同期构建膜电势来运转ATP合成。呼吸链有多个进口(包括复合体I、复合体II和多种氧化复原酶),但扫数的电子流均积攒于复合体III并最终通过复合体IV传递给氧气。因此,复合体III位于呼吸链的中枢功能节点。

在本谈判中,热门资讯谈判者揭示了BRAWNIN等微卵白调控呼吸链复合体III安装的具体机理和生理道理。

使用非变性胶和免疫共沉淀,谈判者领先毅然了BRAWNIN方位复合体的结构组分。挑升思的是,SMIM4和C16ORF91这两个先前被沉寂毅然的卵白被发现大略与BRAWNIN清楚蛊卦。除此除外,BRAWNIN还与复合体III中枢亚基CYTB的翻译激活因子UQCC1和UQCC2存在物理互作。需要指出,复合体III由11个结构亚基组成,其中中枢亚基CYTB由线粒体基因组编码,其余亚基由核基因编码。

谈判者将这些调解CYTB翻译的卵白复合体定名为COM(Co-ordinator of mitochondrial CYTB)并发现了COM的三种组成格式:COMA、COMB和COMC。其中,COMA(由UQCC1、UQCC2和 C16ORF91等3个亚基组成)崇敬激活CYTB的线粒体翻译,COMB(由COMA与BRAWNIN和SMIM14等两个微卵白组成)起到清楚重生成CYTB的功能,COMC(由COMA和微卵白UQCC3组成)则主要参与CYTB的血红素蛊卦。

分析发现,这种多模块组成格式杀青了胞浆和线粒体翻译的协同。当核基因编码的亚基被阻难时,COMA组分无法被轮回专揽,导致线粒体中CYTB的翻译被阻难。更病笃的是,胰岛素、AMPK等代谢信号都能显耀激活BRAWNIN的抒发,使得代谢信号大略无邪地调控复合体III的安装。

▲微卵白调控呼吸链复合体III的分子机制(图片开首:参考贵府[1])

本谈判的特点在于发现了多种微卵白蛊卦酿成卵白复合体这一深嗜深嗜的生物学表象,正所谓 “物以类聚”;同期也揭示了微卵白在调控细胞能量代谢中的病笃功能。

张汕谈判员示意:“微卵白是一个巨大的功能宝库,咱们才刚刚触遭遇它的冰山一角。同期,咱们现存谈判微卵白的器具箱还不够大,对小于50个氨基酸的微卵白的谈判才刚刚起步,处罚这个新兴规模的要道问题无疑需要多学科、多团队的通力配合。”

参考贵府:

[1] C. Liang, S. Zhang et al. Mitochondrial microproteins link metabolic cues to respiratory chain biogenesis.Cell Reports(2022). DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111204

[2] Ingolia, N. T., Hussmann, J. A. & Weissman, J. S. Ribosome profiling: Global views of translation. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 11, 1–20 (2019).

[3] Zhang, S. et al. Mitochondrial peptide BRAWNIN is essential for vertebrate respiratory complex III assembly. Nat. Commun. 11, (2020).

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